《科學(xué)》子刊：顛覆認知！諾獎得主團隊重新定義阿爾茨海默病為雙重朊蛋白病，AD治療或迎來(lái)大變革丨科學(xué)大發(fā)現
給一種疾病定性，是一切的開(kāi)始。但如果最開(kāi)始這一步就出問(wèn)題了呢？
阿爾茨海默病再一次顛覆了我們的認知。
近期，諾獎得主Stanley B. Prusiner團隊在《科學(xué)轉化醫學(xué)》雜志上發(fā)文[1]，以最新技術(shù)檢測了百余份人類(lèi)大腦標本，發(fā)現阿爾茨海默?。ˋD）患者腦內存在β淀粉樣蛋白和tau蛋白的朊病毒形式。而且奇怪的是，年輕患者腦內的tau朊病毒水平更高，40歲患者約是90歲患者腦內水平的32倍！
如果AD是一種雙重朊蛋白病，病理進(jìn)展由朊病毒導致，淀粉蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結都只是朊病毒的遺骸，那么現有的治療探索或許將迎來(lái)一次天翻地覆的變化。
Stanley B. Prusiner
圖源 | UCSF
在說(shuō)這個(gè)研究之前，我們先來(lái)說(shuō)說(shuō)朊病毒吧。
估計大家都還記得當年那段談牛色變的日子。瘋牛病之可怕，在于它超強的傳染力、頑強的生存力和難以檢測的隱蔽性。這幾點(diǎn)從科學(xué)家命名朊病毒這個(gè)單詞開(kāi)始就沒(méi)太大變化。
作為生命科學(xué)界獨樹(shù)一幟的奇葩生物，朊病毒簡(jiǎn)直無(wú)敵了。首先它只是一團蛋白，只憑自身就能讓正常蛋白病變，完全蔑視中心法則；其次朊病毒很難搞，它穩定得很難用常規方法破壞，甚至還能在環(huán)境中積累；最后，檢測它很困難，潛伏期實(shí)在太長(cháng)了。
1997年，Stanley B. Prusiner因對朊病毒和朊蛋白PrP的研究獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。PrP即是瘋牛病的罪魁禍首，它引起的其他疾病還包括在其他動(dòng)物中的傳染性海綿狀腦?。═SEs），以及人類(lèi)中的克雅氏?。–JD）。
朊病毒導致的海綿狀大腦
圖源 | wiki
但Prusiner認為，PrP不可能是唯一的朊病毒，肯定還有其他的朊病毒和相應的疾病存在。
比如說(shuō)，神經(jīng)退行性疾病。
根據定義，朊病毒指的是由宿主編碼的蛋白質(zhì)的特殊構象，擁有自我繁殖能力[2]。那神經(jīng)退行性疾病確實(shí)很可疑了，無(wú)論是AD的Aβ和tau，還是帕金森病的α-突觸核蛋白，不就是瞎折疊、瞎增殖、瞎搞死腦細胞這么個(gè)套路么。
事實(shí)上，確實(shí)有不少研究做出結果，Aβ和tau蛋白可以在實(shí)驗動(dòng)物之間相互傳染，所以科學(xué)家們也把AD叫成朊病毒樣疾病。不過(guò)也是因為只在實(shí)驗室里看到傳染，現實(shí)中沒(méi)病例，所以這個(gè)樣字不好去掉。
臨床證據很快就來(lái)了。
2016年前后，兩個(gè)科研團隊分別發(fā)現，接受過(guò)硬腦膜移植[3]和尸源生長(cháng)激素治療的患者，死后腦內出現了大量的Aβ沉淀。是當年的治療，讓他們被Aβ傳染了。
tau蛋白
熒光染色真是人類(lèi)科學(xué)史上的偉大發(fā)明??！
圖源 | wiki
Prusiner提出的假設是，Aβ和tau蛋白實(shí)際上是兩種朊病毒，AD是一種雙重朊蛋白病，只是這兩種朊病毒侵略性不算強、繁殖慢，所以疾病進(jìn)展很慢罷了。
為了驗證這個(gè)假設，最直觀(guān)的自然是直接計算一下這倆病毒的效價(jià)。放以前這是個(gè)不太可能的事兒。以前研究Aβ和tau蛋白擴散都是用動(dòng)物模型，耗時(shí)很長(cháng)，可能得幾個(gè)月。在這個(gè)時(shí)間尺度上，量化是很難的。
這次，研究者用了一種新技術(shù)，能夠在細胞中進(jìn)行分析，短短三天就可以檢測出朊病毒水平，使量化成為可能。
這個(gè)方法挺簡(jiǎn)潔的。先給細胞里的正常蛋白接上黃色熒光蛋白，正常情況下健康細胞會(huì )表現出均勻的淡黃色，但經(jīng)過(guò)朊病毒感染，蛋白們就會(huì )異變結團，顯微鏡下可以看到明亮的黃色熒光斑。直接量化光斑的分布，就可以計算出病毒的活動(dòng)強度了。
過(guò)程
健康細胞（左） 朊病毒細胞（右）
研究者共取得了一百多份大腦樣本，其中10份是非神經(jīng)系統疾病死亡患者的空白對照，7份來(lái)自進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）患者，3份來(lái)自皮質(zhì)基底膜變性（CBD）患者，37份來(lái)自散發(fā)性AD患者，47份來(lái)自家族性發(fā)病AD患者，3份來(lái)自腦淀粉樣血管?。–AA）患者，8份來(lái)自多系統萎縮（MSA）患者。
這么說(shuō)病名可能比較陌生，換個(gè)角度，PSP、CBD是tau蛋白病，CAA是Aβ病，AD兩種病理蛋白都有，MSA則是α-突觸核蛋白?。é?Syn）。
把這些大腦樣本制成勻漿分別檢測三種蛋白朊病毒活性之后，結果倒是非常分明的。該是tau蛋白病，那么就只有tau朊病毒活性；該是Aβ病，就Aβ朊病毒活躍；AD兩種朊病毒都有，除MSA之外誰(shuí)也不干α-Syn朊病毒的事兒。
PSP和CBD（藍），散發(fā)AD（紅），家族發(fā)病AD兩類(lèi)不同突變（橙、深藍），散發(fā)CAA（紫），家族發(fā)病CAA（粉），對照（灰）
而且在檢查其他干擾因素的時(shí)候，研究者們發(fā)現了一個(gè)很奇怪的事情。AD患者腦內朊病毒的活性，和患者的年齡是成反比的！也就是說(shuō)死亡年紀越大，朊病毒反而更加不活躍。
左Aβ右tau
研究者也考慮到，這個(gè)差異可能和基因表達水平本身也是有關(guān)的，所以又分別檢測了Aβ和tau蛋白的各種可溶、不可溶形式的水平。
Aβ的兩種短肽和未經(jīng)水解的APP蛋白，雖然幅度不大，但也是保持隨年齡增長(cháng)下降的。
Tau蛋白就有意思了。
首先，總的可溶性tau蛋白水平和年齡沒(méi)關(guān)系；其次，總不溶性tau蛋白隨年齡增長(cháng)增加；再次，tau朊病毒活性隨年齡增長(cháng)下降；最后，不溶性磷酸化tau蛋白（p-tau）——被認為與臨床嚴重程度有關(guān)——隨年齡增長(cháng)下降。
根據研究者的計算，tau朊病毒和p-tau的半衰期大概是十年。舉個(gè)例子，一個(gè)40歲病死的人，腦內tau朊病毒的水平會(huì )是90歲死者的32倍。
不可溶tau（上） p-tau（下）
這是啥意思呢？就是說(shuō)啊，疾病進(jìn)展這個(gè)事情，跟朊病毒活性關(guān)系比較大，和累積了多少神經(jīng)纖維纏結可能沒(méi)啥關(guān)系??！
按這個(gè)道理，針對β淀粉蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結的治療就是……
把人類(lèi)的數據和小鼠對比一下，結果也是很有意思的。研究者記錄了兩種AD小鼠模型的腦內情況，大致是這樣的：小鼠6-9個(gè)月大時(shí)出現神經(jīng)病理學(xué)癥狀，200-300天檢測到朊病毒活性，390天左右開(kāi)始出現淀粉蛋白斑塊，732天時(shí)朊病毒活性仍在增強。
就……我也不知道說(shuō)啥。
總被AD震驚，實(shí)在是我們對AD太無(wú)知。不說(shuō)別的，研究得最深的這兩種蛋白，至今功能仍有爭議，特別是Aβ的作用，眾說(shuō)紛紜。有的研究者認為，Aβ的沉積根本無(wú)關(guān)緊要；有的研究者認為，可溶性Aβ具有一定的毒性；有的研究者認為，Aβ問(wèn)題在引發(fā)tau蛋白的錯誤折疊。
各有各的說(shuō)法，也各有各的支持依據。
那么我們能做的，也就是隨時(shí)被顛覆認知的準備了。
回應學(xué)術(shù)爭議的時(shí)候，Prusiner常引用神經(jīng)科學(xué)家Bernard Katz的一句話(huà)：有種科學(xué)家，如果有得選，寧愿用同事的牙刷也不用他的術(shù)語(yǔ)！[4]
參考資料：
[1] Aoyagi A, Condello C, St?hr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.
[2] S. B. Prusiner, in Prion Biology, S. B. Prusiner, Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press,2017), pp. 1–15.
[3]https://www.nature.com/news/more-evidence-emerges-for-transmissible-alzheimer-s-theory-1.19229
[4]https://www.ucsf.edu/news/2019/05/414326/alzheimers-disease-double-prion-disorder-study-shows
[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Stanley_B._Prusiner
（此文為轉載）