細胞因子風(fēng)暴也叫細胞因子釋放綜合征（英文簡(jiǎn)稱(chēng)CRS），它是一種不常見(jiàn)的免疫治療相關(guān)的不良事件。一般會(huì )在最后一個(gè)治療周期的兩周內出現發(fā)燒、血流不穩和器官功能障礙。
盡管這種不良反應發(fā)生概率低，但細胞因子風(fēng)暴很容易誤診，而且一旦發(fā)生就有生命危險。今天癌度給大家分享的是一名結直腸癌肝轉移患者的案例，他在數次高燒和誤診中搏出了一條生路。
01
認識細胞因子風(fēng)暴
免疫治療包含幾種常見(jiàn)的藥物，抗CTLA-4、PD-1和PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于多種實(shí)體瘤，嵌合抗原受體T細胞免疫療法CART則在血液腫瘤顯示療效。這些免疫治療會(huì )導致一些不良反應事件，包括幾種器官特異性毒性反應，如甲狀腺炎、肝炎、結腸炎和肺炎。
如果癌癥病人的全身免疫失調，免疫效應細胞被過(guò)度激活，細胞因子大量釋放，就會(huì )引起細胞因子風(fēng)暴，導致毛細血管滲漏、彌散性血管內凝血等癥狀，其中白介素6（IL-6）是一個(gè)關(guān)鍵的介質(zhì)。不同的治療藥物和劑量、腫瘤負荷、患者年齡和并發(fā)癥等讓細胞因子風(fēng)暴癥狀差別很大，包含發(fā)熱伴輕度流感樣癥狀、心血管衰竭、多器官衰竭等。
細胞因子風(fēng)暴在CART治療中比較常見(jiàn)，在B型急性淋巴細胞白血病和大細胞淋巴瘤的CART臨床試驗中，細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生率為57%到100%，與治療相關(guān)的死亡不到5%。細胞因子風(fēng)暴通常發(fā)生在CART給藥的1-14天之內。
IL-6的檢測有時(shí)候不是很方便，有的時(shí)候會(huì )使用替代生物標志物C反應蛋白（CRP）。一般在CART治療期間會(huì )持續檢測C反應蛋白，如果C反應蛋白水平升高則表明可能有初步的細胞因子風(fēng)暴。一旦懷疑是細胞因子風(fēng)暴，則根據嚴重程度進(jìn)行治療,如退熱藥物和靜脈輸液等，嚴重的細胞因子風(fēng)暴則需要使用類(lèi)固醇、抗白介素6（IL-6）單克隆抗體托珠單抗，病人需要在重癥監護室進(jìn)行監護。
圖1 .PD-1抑制劑等免疫治療誘導的細胞因子風(fēng)暴
PD-1和CTLA-4免疫治療很少出現細胞因子風(fēng)暴，目前報道的案例如上圖所示，相應的臨床表現和治療過(guò)程都不同。多數是在最后一次免疫治療后兩周內出現。無(wú)感染的發(fā)燒是主要癥狀，還會(huì )伴有皮疹、血細胞計數異常、肝腎功能異常等。類(lèi)固醇是主要的治療藥物，如果存在肝功能障礙會(huì )使用嗎替麥考酚酯（驍悉）。
02
癌癥疫苗CV301、PD-1和
手術(shù)后的細胞因子風(fēng)暴
一名72歲的男性結直腸癌患者，曾經(jīng)患有膀胱癌，經(jīng)尿道膀胱切除術(shù)和六個(gè)月的膀胱卡介苗治療后好轉。時(shí)隔兩年，患者再次被診斷為結直腸癌，腫瘤病灶位于乙狀結腸，肝臟還有3個(gè)轉移灶，最大的約有3厘米?；颊唧w能評分還不錯，他參加了一項臨床試驗，在手術(shù)之前使用癌癥疫苗CV301、PD-1藥物納武利尤單抗和FOLFOX化療。治療了四個(gè)月后，也就是完成最后一個(gè)治療方案的六周后，患者接受了手術(shù)治療，切除了所有可見(jiàn)的腫瘤病灶。
手術(shù)后兩天，病人發(fā)燒至38.61攝氏度，出現了急性腎損傷，肌酐達到了2.8mg/dl（基線(xiàn)是0.9mg/dl）?；颊叱霈F了意識模糊和呼吸衰竭，于是進(jìn)行插管以維持呼吸。隨后患者出現了低血壓，醫生又給予了血管加壓藥物。最初懷疑為敗血癥，給患者使用了抗生素。腹部影像學(xué)檢查顯示有疑似的膿腫，并經(jīng)皮進(jìn)行引流，但是血液和肝臟標本的細菌檢查都是陰性。
手術(shù)后第8天，病人的癥狀終于穩定了，停止了血管加壓藥和拔管。盡管外周血的真菌培養為陰性，但是通過(guò)PCR的方法檢測血液有念珠菌的DNA。傳染病科室醫生認為血液培養真菌陰性的情況下，肝臟膿毒樣的情況不大可能會(huì )發(fā)生，但PCR檢測出來(lái)陽(yáng)性，所以患者開(kāi)始使用米卡芬凈。
手術(shù)后第9天，患者再次出現反復發(fā)燒、呼吸困難和低血壓。于是他被重新插管，剛停了的血管加壓藥再次用上了。這個(gè)時(shí)候發(fā)現C反應蛋白（CRP）非常高，達到了29mg/dl（正常范圍小于0.7mg/dl）。于是在假設患者出現感染性休克的情況下，開(kāi)始使用激素氫化可的松進(jìn)行支持治療，每6小時(shí)50毫克。激素用上去之后，患者體溫下降、血壓穩定，停用了血管加壓藥，呼吸也得到了改善。按照一周的類(lèi)固醇激素后停藥，病人出院以完成一個(gè)療程的抗真菌治療。
病人出院之后的第一天，也就是手術(shù)后第21天，他再次因緊急情況入院。高燒至38.5度，肌酐升高，意識模糊，發(fā)展成了急性缺氧性呼吸衰竭和休克。病人再次被插管并使用血管加壓藥。然后進(jìn)行了脊椎穿刺，血液和腦脊液的細菌培養。這一次PCR也沒(méi)從血液里查出來(lái)什么細菌或真菌的DNA，患者每天使用4毫克的地塞米松進(jìn)行治療，他的臨床癥狀迅速恢復正常，病人出院并回到康復機構。
手術(shù)后第41天，病人第三次進(jìn)入了醫院，他高燒至39.38度。出現了急性腎損傷、意識模糊和胸腔積液，由于缺氧和低血壓，他再次被插管和使用血管加壓藥。C反應蛋白達到了6.9毫克/dl，除去抗生素之外，病人每6小時(shí)使用50毫克的氫化可的松。發(fā)燒癥狀迅速消退了，病人共接受了10天的氫化可的松，在住院期間逐漸減量，并做了胸腔積液的引流。外周血、尿液和氣管抽吸物培養不出來(lái)細菌或真菌，但是PCR檢測到了光滑念珠菌為陽(yáng)性，于是再次使用米卡芬凈。病人出院之后將長(cháng)期進(jìn)行抗真菌治療。
3天后，也就是手術(shù)后第60天，病人因為意識模糊、發(fā)熱、胸腔積液、呼吸衰竭等去另外一家醫院就診，來(lái)自心包積液和胸腔積液的培養物和PCR都檢查不出來(lái)真菌感染，C反應蛋白（CRP）為10.5毫克，于是再次使用激素治療，使用劑量為每8小時(shí)100毫克。病人的臨床癥狀在使用激素之后獲得了改善，10天之后出院，出院后每天服用20毫克的潑尼松以逐步進(jìn)行減低劑量，逐步降低激素的2個(gè)月之內，沒(méi)有發(fā)生之前的異常情況。
圖2.病人數次入院的體溫、和治療情況
由于懷疑是免疫治療誘導的細胞因子風(fēng)暴，PD-1藥物納武利尤單抗被永久停用，患者僅僅使用FOLFOX化療和癌癥疫苗CV301完成了輔助治療。
03
風(fēng)暴過(guò)去了，我們學(xué)會(huì )了什么？
本案例中的患者情況非常驚險，反復高燒、呼吸困難、意識模糊，多次往返入院治療，但卻一直沒(méi)有人認為是細胞因子風(fēng)暴所致，一直以細菌或真菌感染來(lái)治療。這也就導致這名患者被反復插管和折騰，72歲的高齡，可謂九死一生。其實(shí)如果早一點(diǎn)察覺(jué)患者的病情與細胞因子風(fēng)暴有關(guān)，只需要逐步降低口服激素使用即可。
為了避免患者在遇到相似情況時(shí)被誤診，我們給大家總結一下相關(guān)的知識點(diǎn)。
細胞因子風(fēng)暴，又稱(chēng)細胞因子釋放綜合征（CRS），是一種不常見(jiàn)的免疫治療不良反應，是全身免疫失調、免疫效應細胞過(guò)度激活、細胞因子釋放引起的。
免疫治療誘導的細胞因子風(fēng)暴通常在最后一個(gè)治療周期的兩周內出現，發(fā)燒、血流動(dòng)力學(xué)不穩、器官功能障礙是主要的癥狀，治療方法包含靜脈輸液皮質(zhì)類(lèi)固醇，如果肝功能?chē)乐負p傷則使用霉酚酸酯。
免疫治療導致的細胞因子風(fēng)暴與術(shù)后常見(jiàn)的敗血癥、炎癥性感染相似，因此需要明確診斷以進(jìn)行適當的治療。
手術(shù)可能會(huì )誘導相關(guān)炎癥狀態(tài)，最近在手術(shù)之前使用免疫治療的情況越來(lái)越多，因此臨床醫生需要考慮免疫治療后進(jìn)行手術(shù)，會(huì )誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴的可能性。
針對癌癥的治療是一把雙刃劍，在消滅癌細胞的同時(shí)，也會(huì )給患者帶來(lái)諸多的不良反應。我們希望，類(lèi)似于細胞因子風(fēng)暴這樣的小概率不良事件，每一位患者都可以遠離。
參考文獻：Aaron T Ciner，et al., Delayed cytokine release syndrome after neoadjuvant nivolumab: a case report and literature review, Immunotherapy. 2021 Jul 21.